Nintedanib Esylate je sintetični derivat indolinona, formuliran kot etilsulfatna sol, ki deluje kot znotrajcelični zaviralec receptorskih tirozin kinaz. Usmerjen je na receptorje vaskularnega endotelijskega rastnega faktorja, receptorje fibroblastnega rastnega faktorja in receptorje-izpeljanega rastnega faktorja trombocitov, poleg Src in Flt-3 kinaz. Surovina je sintetizirana z nadzorovanimi več-stopenjskimi organskimi reakcijami z natančnimi kristalizacijskimi parametri, da se zagotovi zahtevana trdna polimorfna oblika in dimenzije delcev za proizvodnjo trdnih oralnih odmerkov.
Kemijske in fizikalne specifikacije
|
Parameter |
Specifikacija |
|
Kemijsko ime |
Spojina etansulfonske kisline z metil 3-({[4-(N-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamido)fenil]amino}(6-metoksi-2-metilindol-3-il)metiliden)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-6-karboksilatom |
|
Številka CAS |
656247-18-6 (esilat) / 287930-75-0 (prosta baza) |
|
Molekularna formula |
C31H33N5O4 · C2H6O4S |
|
Molekulska teža |
649,76 g/mol |
|
Fizični videz |
Svetlo rumen do rumen kristalinični prah |
|
Topnost |
Praktično netopen v vodi; rahlo topen v metanolu; topen v dimetil sulfoksidu |
Kakovost in analitični parametri
|
Parameter |
Merila sprejemljivosti/metoda |
|
Test (posušena osnova) |
98,5 % do 101,5 % (-tekočinska kromatografija visoke ločljivosti) |
|
Identiteta |
Potrjeno z infrardečo absorpcijo in retenzijskim časom HPLC |
|
Izguba pri sušenju |
Manj kot ali enako 0,5 % (105 stopinj, gravimetrična analiza) |
|
Ostanek pri vžigu |
Manj ali enako 0,1 % (test sulfatnega pepela) |
|
Težke kovine |
Manj kot ali enako 10 ppm (masna spektrometrija z induktivno sklopljeno plazmo) |
|
Individualno določena nečistoča |
Manj ali enako 0,10 % (gradientna HPLC) |
|
Skupne nečistoče |
Manj ali enako 0,5 % (gradientna HPLC) |
|
Preostala topila |
Etanol manj kot ali enako 5000 ppm, diklorometan manj kot ali enako 600 ppm, etil acetat manj kot ali enako 5000 ppm (Hedspace plinska kromatografija) |
|
Porazdelitev velikosti delcev |
D(0,5): 5 µm do 15 µm; d(0,9): manj kot ali enako 30 µm (laserska difrakcija) |
Standardi proizvodnje in predelave
Sintezna pot:Konvergentna več{0}}stopenjska organska sinteza z uporabo specializiranih reaktorskih sistemov z neprekinjenim -procesnim kromatografskim spremljanjem.
Postopek čiščenja:Več{0}}stopenjska frakcijska kristalizacija in ciljno izpiranje s topilom, zasnovano za izolacijo aktivnih frakcij in odstranjevanje-procesnih intermediatov.
Nadzor objekta:Končna izolacija, mikronizacija in pakiranje, izvedeno v okolju čistih prostorov razreda 8 ISO z uporabo lokalne tehnologije izolacije s pregradami.
Obseg proizvodnje:Komercialne proizvodne zmogljivosti, strukturirane za neprekinjeno letno proizvodnjo od več-kilogramov do metričnih ton pod popolnoma potrjenimi procesnimi parametri.
Regulatorna dokumentacija in podpora
Glavna datoteka o drogah:Izčrpna dokumentacija tipa II, ki se vzdržuje v podporo globalnim predpisom in registracijam zdravil.
Analitično potrdilo:Celotno potrdilo o analizi je priloženo vsaki komercialni proizvodni seriji.
Varnostni list:Celovita identifikacija nevarnosti, smernice za ravnanje in toksikološka dokumentacija, usklajena z mednarodnimi standardi.
Profili stabilnosti:Paketi podatkov o stabilnosti v realnem-času (25 stopinj / 60 % RH) in pospešeni (40 stopinj / 75 % RH) so na voljo za tehnično oceno.
Pakiranje in skladiščenje
|
Primarna embalaža |
Dvoslojne-farmacevtske-vrečke iz polietilena nizke-gostote, toplotno-zavarjene pod pozitivnim pritiskom dušika. |
|
Sekundarna embalaža |
Togi polietilenski sodi visoke-gostote, opremljeni z-varnostnimi pečati, ki preprečujejo nedovoljeno poseganje. |
|
Nadzor vlage |
Paketi sušilnega sredstva -na silikagelu za hrano, nameščeni med plastmi embalaže. |
|
Standardna neto teža |
Konfiguracije 1 kg, 5 kg in 25 kg na posodo. |
|
Pogoji shranjevanja |
Shranjujte v tesno zaprtih posodah, zaščitenih pred svetlobo in vlago, pri kontrolirani sobni temperaturi med 15 stopinj in 25 stopinj. |
Farmacevtske aplikacije
Idiopatska pljučna fibroza:Aktivna farmacevtska sestavina, ki se uporablja v formulacijah peroralnih kapsul, namenjenih upočasnitvi upadanja pljučne funkcije z zaviranjem proliferacije fibroblastov.
Onkološka terapija:Vključeno v kombinirane režime, usmerjene v tumorsko angiogenezo in celično proliferacijo pri specifičnih histoloških vrstah.
Intersticijska pljučna bolezen:Uporablja se v specializirani proizvodnji trdnih oralnih odmerkov, katerih cilj je zmanjšati postopno upadanje prisilne vitalne zmogljivosti.
Predklinične raziskave:Uporablja se kot analitični referenčni standard in surovina pri raziskavah zaviranja kaskade kinaze in mehanizmov preoblikovanja tkiv.
pogosta vprašanja
V: Katera regulativna dokumentacija je na voljo v podporo vložitvi generičnih zdravil?
O: Na voljo je obsežna glavna datoteka o zdravilih (DMF), pripravljena v obliki skupnega tehničnega dokumenta (CTD), ki vsebuje popolne podatke o kemiji, proizvodnji in kontrolah (CMC), analitične metode in profile nečistoč.
V: Kako sta zajamčeni doslednost in polimorfna stabilnost med serijami--?
O: Proizvodnja sledi potrjenemu protokolu kristalizacije, ki uporablja standardizirane temperaturne gradiente in avtomatizirane hitrosti mešanja, kar zagotavlja enakomerno porazdelitev velikosti delcev in eno samo stabilno polimorfno obliko, potrjeno z rentgensko difrakcijo prahu (XRPD).
V: Kakšni so standardni protokoli za pošiljanje in nadzor temperature za komercialne količine?
O: Pošiljke so zapakirane v zabojnike,-odporne na svetlobo, -pregrado za vlago, z napravami za stalno spremljanje temperature na zahtevo, ki zagotavljajo, da se smernice za shranjevanje (2 stopinje do 8 stopinj) ohranijo med prevozom.
V: Ali so profili porazdelitve velikosti delcev (PSD) po meri na voljo za neposredno stiskanje?
O: Da, mikronizacijo in posebne parametre mletja je mogoče prilagoditi med končno fazo obdelave, da izpolnijo posebne zahteve glede porazdelitve velikosti delcev za neposredno stiskanje ali specializirano polnjenje kapsul.
Priljubljena oznake: nintedanib esilat, Kitajska nintedanib esilat proizvajalci, dobavitelji, tovarna
